免疫应答 乙肝转归的重要影响因素

　　由于突破了一批乙肝临床免疫学研究、诊断和治疗的关键技术，我国学者历时10年完成的“人体免疫应答影响乙型肝炎临床转归及抗病毒疗效”成果，近日获得国家科技进步二等奖。

　　乙型肝炎病毒(HBV)感染严重危害人类健康。然而临床干预措施非常有限，其关键原因是乙肝病毒在人体内的免疫应答特征和发病机制不完全清楚，人们缺乏预测转归的免疫学指标，也缺少能有效清除体内病毒的抗病毒免疫治疗方案。

　　为解决这一系列难题，我们课题组系统研究了大样本乙肝患者(n=4958)免疫应答特征，并利用急慢性肝损伤动物模型进行了多项体内研究，对机体免疫应答与乙肝转归、治疗的关系有了进一步理解。

　　谁能预测乙肝转归

　　目前国际上缺乏能够准确预测HBV感染后临床转归的免疫学指标。通过对我国大样本患者人群进行统计学分析，我们初步取得了乙型肝炎不同疾病状态(急性乙肝、慢性乙肝、慢性乙肝肝衰竭)和健康人群的T细胞亚群与DC亚群的参考值范围，发现PD-1动态表达水平、Treg和DC数量与功能变化能够预测乙肝的临床转归和抗病毒治疗疗效。

　　程序性死亡分子(PD-1)是近年来发现的具有负向免疫调节功能的重要免疫分子，我们发现它也是控制T细胞活化程度的“节点”。急性肝炎发病早期，PD-1瞬时高表达抑制了过强的T细胞免疫反应，避免严重肝损伤的发生，因此急性肝炎的临床表现为PD-1与病人转氨酶水平“形影不离”;如果PD-1高表达“姗姗来迟”，过强的T细胞反应即可导致急性肝衰竭的发生;而如果PD-1持续高表达，则有利于HBV持续复制，临床表现为慢性乙肝。

　　调节性T细胞(Treg)是发挥免疫抑制功能的CD4 T细胞。与健康人和乙肝肝硬化患者相比，HBV相关性肝癌患者外周血和肝组织原位Treg数量显著升高，导致CD8 T细胞功能损伤，严重抑制了后者的抗肿瘤作用。同时我们还证实肝癌患者体内Treg的变化是其生存时间的独立预测因子。

　　α-干扰素(IFN-α)是目前治疗慢性乙肝的一线药物，但只对约30%的患者有效。我们研究发现，慢性乙肝患者外周血pDC数量和功能的恢复可以作为临床判断IFN-α疗效的重要指标之一，预测准确率达80%以上。

　　免疫细胞参与肝脏损伤

　　慢性乙肝患者表现为特异性T细胞抗病毒功能严重损伤，何种免疫应答介导了肝脏损伤呢?这个问题一直是国际上该领域研究的难点之一。

　　我们对比了健康对照、慢性乙肝和乙肝肝衰竭患者肝内免疫细胞分布和功能特征，发现慢性乙肝患者肝内浸润大量炎症细胞，肝内促炎因子/抗炎因子表达严重失衡，而在肝衰竭患者肝内，这种现象进一步加重。我们分析认为，慢性乙肝以病毒持续感染和肝脏损伤为主要临床特征，前者与病毒特异性T细胞功能损伤有关，后者则与肝内非特异性炎症细胞大量浸润密切相关，特别是肝内天然免疫细胞介导的肝损伤机制值得继续深入研究。

　　用免疫细胞也能治乙肝

　　自1999年以来，我们在大量临床前研究的基础上，研发了适合慢性乙肝和肝癌患者的CIK细胞治疗新技术。CIK细胞是细胞因子诱导的杀伤细胞，是一种新型的免疫活性细胞。

　　对慢性乙肝患者的研究显示，CIK细胞治疗安全性良好，疗效明显，且对拉米夫定等药物耐药的患者，这一治疗也有疗效。对于肝癌患者的研究则证实，CIK细胞联合介入化疗或手术治疗能明显降低肝癌复发率，明显抑制或延缓肿瘤生长，部分小肝癌病人的肿瘤消失，肝功能改善，机体免疫功能提高，可减轻化疗副作用，改善病人生活质量。

　　“爬坡假说”凸显免疫治疗价值

　　基于上述研究和临床实践，我们原创性地提出了慢性乙肝抗病毒治疗的“爬坡假说”，即慢性乙肝患者由于病毒持续复制、免疫功能紊乱和肝脏病理损害，使其“负伤”坐在轮椅上。药物抗病毒治疗可以在一定程度上抑制病毒复制，使ALT恢复正常。但药物抗病毒治疗很难使病人发生HBsAg血清转换，需要联合应用免疫调节治疗，建立斜坡，跨越鸿沟。

　　“爬坡假说”提示：要最大限度地清除体内cccDNA、获得HBsAg血清转换，提高慢性乙肝抗病毒的疗效，应该制定科学合理的联合序贯治疗方案。

　　                                                           摘自健康网