【肝硬化】AASLD指南：原发性胆汁性肝硬化

　　姚光弼 摘译

　　美国肝脏病杂志(Hepatology)曾于2000年发表了原发性胆汁性肝硬化(以下简称PBC)的指南(2000;31：1005-1013)，时隔9年对此进行了更新。

　　一、PBC的病因学

　　PBC认为是自身免疫性肝病的一种模型，其特点为血清内有抗线粒体抗体(AMA)和胆管有特殊性病理改变。一般认为是由遗传易感性和环境因素二者共同激发的。

　　虽然证明有遗传易感性，但主要组织相容性抗原(MHC)与疾病关联为多样性。根据大规模的流行病学提示PBC与泌尿系统感染、激素替代疗法、指甲油、吸烟史和有毒垃圾有关，但最终未能肯定。

　　PBC的组织病理学特点为肝内小胆管的病变，在胆管上皮细胞的顶部有抗自身抗原——线粒体抗原的单株性抗体沉着。PBC的血清学标记为在90%～95%病人有抗线粒体抗体(AMA)，在正常人群阳性率低于1%。其靶抗原为2-酮酸脱氢酶复合物，包括：丙酮酸脱氢酶复合物(PDC-E2)、支链2-丙酮酸脱氢酶复合物和2-酮酸戊二酸脱氢酶复合物。AMA测定可用免疫荧光法、酶联免疫法或免疫印迹法。约少于5%的PBC病人AMA为阴性。

　　除了AMA阳性外，PBC尚有自身免疫细胞免疫的证据。在PBC病人肝脏和局部淋巴结内PDC-E2特异自身反应性T细胞为周围血液内的100～150倍。肝内浸润的PDC-E2特异性CD8T细胞为周围血的10～15倍。

　　二、自然病史

　　PBC是一种慢性淤胆性疾病，但其病程因人而异。近年由于早期和有效的药物治疗，其病程改观。

　　(一)熊去氧胆酸前时代的自然病史 在疾病早期可仅为AMA阳性，肝功能试验正常，亦无症状。对一组病人从初次检获AMA阳性开始随访，到出现持续肝功能异常平均为6年(1～19)年，在随访期间无1例发生肝硬化。根据英国、北美和瑞典的资料，随访4.5～17.8年，出现症状和进展占36%～89%。病人如不用熊去氧胆酸(UDCA)治疗，病人的生存期比一般人群缩短，中位数5～8年。组织学分级与预后有关。

　　(二)UDCA治疗时代的自然病程 UDCA治疗不仅改善肝脏生化功能，也延缓组织学的进展，并改善未作肝移植病人的存活。10年和20年的存活率分别为84%和66%。特别对尚无发生明显纤维化和肝硬化的病人，其生存情况与一般人无差别。

　　三、PBC的诊断

　　(一)推荐的诊断标准：(1)生化检查提示淤胆，特别是碱性磷酸酶(ALP)升高;(2)AMA阳性;(3)组织学有非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏。有二项阳性可诊断为PBC。要有足够大小的肝活检标本，能见到10～15个汇管区。影像学诊断的作用：先作非创伤性造影(MRCP)，必要时作ERCP。这对排除肝内外胆道梗阻是必要的。

　　(二)PBC的临床表现(表1)

　　表1 PBC的临床表现

　　四：特殊病例

　　(一)AMA阴性PBC 临床表现、肝活检组织学与自然病史与AMA阳性PBC一致，但AMA阴性。通常有ANA和/或SMA阳性。诊断需有肝活检确定，有典型的胆管破坏性改变。IgM水平低。用UDCA治疗有效。

　　(二)AIH与PBC重叠 二者同时存在，有下列特点：(1)ALT>5×ULN;(2)IgG≥2×ULN或SMA抗体阳性;(3)肝活检有中度或重度汇管区周围或间隔周围炎症。与典型PBC比较似乎预后略差。

　　(三)先有PBC，随后发生AIH 开始先用UDCA治疗生化缓解，AMA消失，出现典型AIH的临床、血清学和组织学改变，用免疫抑制剂有效。

　　(四)AMA阳性AIH 仅有少数报告，典型AIH，但AMA阳性。

　　五、PBC的治疗

　　(一)熊去氧胆酸 UDCA为目前唯一有效的药物，可改善生化异常，提高存活和减少肝移植的需要。指南推荐剂量为13—15mg/kg/d。如病人同时服用胆汁酸盐螯合剂，二者需间隔2—4小时。

　　(二)瘙痒的处理 关于瘙痒的原因尚未明确，一般认为与胆汁酸盐的淤滞有关。通常用考来烯胺(旧称：消胆胺)。它为一种不吸收树脂，与胆汁酸和胆固醇螯合，降低血内浓度。剂量为每次4 g，最高剂量为16 g/d。需在UDCA服用前或后2—4小时应用。

　　治疗瘙痒的其他药物有：(1)阿片受体拮抗剂：纳洛酮(naltrexone)50 mg/d;(2)利福平150～300 mg/d;(3)抗抑郁剂：舍曲林75～100 mg/d;(4)抗组胺药：有口感、眼干的缺点。

　　(三)口眼干燥综合征(Sjőgren) 干眼可用人工泪液，严重者可用毛果芸香碱或cevimeline滴眼，顽固性干眼者在眼科医师监视下可试环孢素软膏。口干可用人工唾液，毛果芸香碱或cevimeline。阴道干燥者用润滑剂。

　　(四)曾试用其他药物 如：苯丁氨酸氮芥、青霉胺、环孢素、皮质激素、硫唑嘌呤、麦考酚酸、沙利度胺、甲氨蝶呤、马洛替酯和秋水仙碱，均无效。也未发现任何草药或植物药，如水飞蓟素等，及辅助食品有任何疗效。

　　六、预后

　　PBC为一慢性渐进性疾病，医师需做长期随访防治和处理各种并发症。随访内容包括每隔3～6月肝功能，每年甲状腺功能(TSH)，每2年测骨密度，如胆红素>2.0 mg/dL，每年测维生素A、D、K。如病人的mayo积分>4.1，每1～3年做上消化道内镜检查。对已有或疑似肝硬化病人，定期测AFP和肝脏超声，以发现原发性肝癌(HCC)。病人每日给予钙片1 000～1 500 mg和维生素D 1 000 IU。对骨质疏松病人，如无反流性食管炎或食道静脉曲张，可予阿伦膦酸每周70mg。

　　在长期随访中密切注意有无肝移植的指征。

　　原文参见：Keith D Lindo et al. Hepatology 2009;50(1)：291-308