乙型肝炎与肝细胞癌

　　倪鎏达 陈成伟

　　早在1970年，就有肝细胞癌(HCC)发生与乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染相关的报道〔1〕。随后，在70年代至80年代期间报道在东亚和撒哈拉以南非洲地区HCC患者中80%以上乙肝表面抗原(HBsAg)血清学阳性，而同期人口普查HBsAg阳性率仅占10%～15%;且HCC患者90%以上血清抗HBcAb阳性，活动性和曾经HBV感染者的血清学证据与对照组相比更常见。1981年Beasley等报告了前瞻性配对研究的结果〔2〕，在22000名台湾男性市政工人的调查中发现那些HBsAg血清阳性人群中HCC的发生率显著增高，发生肝癌的相对危险性是未感染者的63倍。

　　流行病学

　　HCC是最常见的实体瘤之一，2002年资料显示全球范围内估计HCC患者有62.5万例〔3〕，由于HCC有极高的的死亡率，因此其发病率几乎与死亡率相等。HCC 80%以上发生在发展中国家，男：女约为2.4：1。美国癌症协会估计在2008年大约有1.8万的肝和肝内胆管癌(主要是HCC)的患者死亡，主要为男性〔4〕。在1990年到2004年期间某些中心报告HCC死亡率增加约40%，而同期癌症总体死亡率下降约18%。尽管大部分归因于丙型肝炎，但与乙肝也有关联，尤其是来自于乙肝流行地区的移民。

　　Beasley队列研究已经证实HBsAg阳性人群HCC发病高危性，海门市的队列研究也证实这一点〔5〕，包括1.1万HBsAg阳性患者平均随访8年，HBsAg阳性人群HCC相关危险性是HBsAg阴性人群18.8倍(男性)和33.2倍(女性)。有趣的是，在意大利对似乎健康的HBsAg携带者献血员进行长达29年的随访，发现HCC发生率仅为0.6%〔6〕;而同期对照随访的HBsAg阴性的献血员HCC发生率0.6%无明显差异，其原因尚不清楚，这可能与西方慢性乙型肝炎较轻微或不活动有关，而且西方人群乙型肝炎通常在青少年或成人期通过性接触而不是在婴儿期通过垂直传播而获得，这些流行病学上的差异可以解释HCC分布的差异。

　　HCC的危险因素

　　已知HCC的危险因素包括慢性病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝病和某些遗传代谢性疾病如血色病和α1抗胰蛋白酶缺失症。在非洲和东亚最主要的因素是乙肝(60%)，而发达的西方国家乙肝相关的HCC仅约20%〔7〕。

　　一份美国的13个肝病中心700例HCC患者回顾分析表明〔8〕，HBsAg阳性占20.1%(包括抗HCV血清学阳性的混合感染者)，有趣的是在亚裔人群占55.1%，而白种人群仅占9.2%，而非裔美国人HBsAg血清阳性者居中，这些发现说明在美国HCC患者存在种族差异性。

　　发病机理

　　HBV引起HCC机理还不完全清楚，可能与HBV自身直接作用有关 ，或通过HBV感染致炎症、再生和伴有肝硬化的纤维化过程间接作用〔9〕。HBVDNA可整合到受感染的肝细胞内基因的关键位置，如在 ɑ-视黄酸受体和细胞周期调节蛋白A(在细胞生长方面起重要作用)基因内;不过，HBVDNA整合位点是随机的，且DNA 整合的长度和成分也各不相同，DNA可能会重新安排、删除或重复〔10〕，由此可见，肝癌的发生可能与DNA 自身整合关系不大。乙型肝炎X ( HBx蛋白)基因产物与肝癌发生有关，它是一种转录调控各种细胞生长相关基因的激活剂〔11〕。HBx基因的表达也与激活的Ras - Raf分裂原活化蛋白激酶通路有关，是肝癌形成的一个重要通路。已发现HBx蛋白与p53相互作用 ，干扰其抑制肿瘤功能。另外，截短的乙肝病毒表面抗原基因产物可能引起肝癌，但机制尚不清楚。

　　有几个研究证实高HBVDNA血清水平与HCC发生的高风险相关〔12-15〕。台湾一项包括3653例HBsAg阳性患者长期研究发现基线高HBVDNA水平(HBV DNA > 10,000copies/mL，或>2000 IU/mL)是肝癌发生的强预测指标，且血清HBeAg、血清转氨酶水平或肝硬化是肝癌高风险的独立因素。但这些队列研究中缺乏血清HBVDNA持续高水平与血清HBV DNA水平不断波动变化的比较资料。

　　HBV直接引起HCC证据的另一个线索是HCC高发生率与HBV基因型有关〔16〕。在亚洲人队列研究中，HBV基因C型危险性高于B型。这可能是因为感染基因C型的患者HBeAg存在时间较长，且较高 HBVDNA 血清水平存在时间更长。然而在其他人群中研究发现B基因型甚至F基因型与HCC有更加紧密关联〔17〕。因此，HBV基因型在肝癌发生过程中的地位仍有待进一步阐明。

　　尽管在年轻的肝癌患者中伴肝硬化率较低，但HBV相关肝癌可能间接地通过肝硬化发生的假设与大约有70%HBV相关肝癌的临床观察结果相一致〔18〕。另外，HCC高发病率还与其他原因(酒精、HCV或代谢疾病)引起的肝硬化相关。

　　动物模型

　　HBV是一个嗜肝DNA病毒家庭的成员，其中包括一些啮齿动物和禽流感病毒，如土拨鼠肝炎病毒(WHV) 、地松鼠肝炎病毒和鸭乙型肝炎病毒(DHBV)〔19〕。所有这些病毒可能会导致慢性感染，但只有WHV始终与肝癌的发生有关。源自土拨鼠WHV实验感染的资料提示，几乎所有的慢性感染动物将大约生活3至4年后将发生肝癌，而从未受到感染的动物，则没有发现癌症〔20〕。土拨鼠和慢性嗜肝DNA病毒感染鸭之间的肝癌风险差异，可能归咎于DHBV缺乏HBx基因或类似的模拟。这为 HBx基因产物在肝癌发生中的作用进一步提供佐证。

　　HCC的筛查和监测

　　在HBV慢性感染人群中HCC监测程序已经建立，这是发现早期HCC的一种手段，早期HCC有更多的治疗方法可供选择。阿拉斯加HBsAg阳性者监测程序至今已经存在了几十年，此计划的经验表明， 肝癌可以在早期阶段常规发现，与无监视前相比这明显改善了患者生存〔21，22〕。2005年美国肝病联合会已就此颁布临床实践指南〔23〕。建议对那些活动性肝病或年龄长者或有HCC家族史的HBsAg阳性患者建议定期监测，每6～12个月定期B超检查。

　　预防

　　预防HBV相关的肝癌已取得长足的进步，特别是通过实施大规模的乙肝疫苗接种计划后。目前，许多国家已普遍采用婴儿接种疫苗，特别是肝癌高发地区。台湾地区是最佳范例之一，在20世纪80年代中期婴儿普遍接种疫苗，在儿童和婴儿已明显减少乙肝病毒表面抗原阳性率，从1984年近10%降至1994年的1.3 %〔24，25〕。与乙型肝炎下降相一致的是儿童HCC发病率显著下降，在儿童HCC中许多与HBV相关，在20世纪80年代初即采用疫苗前儿童肝癌(年龄介于6至14岁)的发生率为0.7/10万，而1996年至1999年，下降至0.19/10万。这些接种疫苗的儿童长大成人后将继续受到保护，免受乙型肝炎和肝癌的危险。在那些普遍婴儿接种乙肝疫苗的其他国家和地区也有类似的成功经验。对欠发达国家全面落实普遍婴儿乙型肝炎疫苗接种政策有一些障碍，这些包括乙肝疫苗的获得、费用、疫苗储藏等问题。

　　预防HBV相关的HCC另一个措施是抗乙肝病毒治疗。高HBV DNA水平者是肝癌高危人群。从近期调查结果可以看出成功地降低HBV DNA水平，可以降低肝癌发生风险。核苷类似物治疗慢性乙型肝炎提供了一种安全、有效的预防HCC手段。一项采用拉米夫定与安慰剂治疗慢性乙型肝炎伴高血清HBVDNA患者随机、对照试验是迄今为止最大和最令人信服的研究〔26〕，研究终点包括Child-Pugh 评分增加、食道或胃底静脉曲张破例出血和肝癌发生，结果表明抗病毒治疗可减少肝癌的风险。尽管在研究过程中由于安慰剂接受者出现过多的严重结果，这项研究提前终止，但同期拉米夫定组肝癌发生率是3.9 %，而安慰剂组是7.4 %，两组差异已有统计学意义( P< 0.047 )。

　　将来研究方向

　　在全球HBV感染是肝癌发生的最常见原因，HBV相关的肝癌在发展中国家最常见，尤其是在远东地区和撒哈拉以南非洲地区。虽然乙肝病毒相关肝癌的发病机制仍然不清，但强有力的证据表明HBV本身是肝癌发生的一个直接原因。基础乙肝疫苗普遍接种计划与HBV相关肝癌的发病率降低已明显相关，人们已普遍认为普遍婴儿接种疫苗项目将有可能大幅降低未来肝癌的发病率。有足够的证据显示长期采用核苷或核苷酸类似物抑制HBV复制可降低慢性乙型肝炎患者的HCC风险。

　　在乙型肝炎和肝癌高发地区最重要的挑战仍然是如何提高早期诊断手段，争取早发现早治疗。目前，HBV相关肝癌发现时往往是中晚期，此时外科手术切除和肝移植已不再可行。价廉、容易运用，且无创性HCC生物标志物对肝癌高危人群将有助于诊断。先进的影像学能可靠地把小肝癌和再生结节(这在肝硬化患者中是常见)进行区分，并与生物学标志物互为补充进行筛查。标准的癌症化疗方案对HCC是无效的，有效的HCC治疗方法有待进一步研究探索，非溶细胞方法正在研究中似乎很有希望。目前公认的较好防治方法是普遍乙肝疫苗接种、再生结节鉴别和慢性乙型肝炎抗病毒治疗，今后在防治HCC道路上任重道远。

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