慢性丙型肝炎治疗的新进展

　　成 军

　　首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所，100015

　　丙型肝炎病毒(HCV)是经血传播的非甲非乙型肝炎(PT-NANBH)的主要病原[1]。与乙型肝炎病毒(HBV)感染的临床结局不同，HCV感染之后，高达80%的患者转为慢性感染，慢性丙型肝炎(CHC)如不进行及时和正确的抗病毒治疗，相当比例的患者会发展为肝硬化(LC)、肝癌(HCC)和肝衰竭(LF)，产生严重的临床后果[2]。与慢性乙型肝炎(CHB)相比较，CHC患者抗病毒治疗的效果要好很多，因此，只要是诊断了CHC，只要有抗病毒治疗的适应证，对于CHC患者来说都应进行积极正确的抗病毒治疗[3]。熟悉CHC临床抗病毒治疗临床研究发展的历程和重大事件，有助于我们理解CHC抗病毒治疗的进展，有助于我们更好地运用临床研究结果，提高CHC临床抗病毒治疗的疗效。

　　一、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的三个阶段

　　CHC抗病毒治疗临床研究的发展，根据一些重要的临床研究阶段性标志，可以分成标准治疗方案形成阶段、应答指导的治疗阶段、丙型肝炎特异性治疗阶段等三个阶段。这是一种人为的分成不同阶段的方法，为了临床研究描述的方便性，但不是唯一的方法。

　　(一)标准治疗方案形成阶段

　　干扰素α(IFNα)应用到CHC的抗病毒治疗中是第一个里程碑。在IFN用于CHC临床抗病毒治疗的初期阶段，探索了半年的疗程和一年的疗程，最后发现一年的疗程效果会更好一些。利巴韦林(RBV)与IFN的联合治疗是CHC抗病毒治疗发展的第二个里程碑。近年来，聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)的上市以及与RBV联合方案的形成，是CHC抗病毒治疗的第三个里程碑[4]。到目前为止，PEG-IFN联合RBV仍然是国际上公认的CHC的抗病毒治疗的标准方案[5]。

　　在标准治疗方案的形成过程中，这三个里程碑无疑都是非常重要的。了解和熟悉CHC抗病毒治疗临床研究的演变过程，使我们认识到，对于CHC患者来说，我们应该更加积极地治疗CHC患者，更加注重RBV联合治疗方案的重要性。只要条件允许，我们要积极推荐PEG-IFN和RBV联合治疗的方案[6]。

　　(二)应答指导的治疗阶段

　　在CHC临床治疗方案的形成过程中，不难发现CHC抗病毒治疗的临床疗效引人注目。CHC患者PEG-IFN与RBV联合治疗的标准方案，CHC患者的持续病毒学应答(SVR)可以达到61%～65%。这是CHB患者抗病毒治疗效果难以比拟的。在这个基础上，也很容易理解约35% 的CHC患者的疗效还没有完全解决。于是，针对这部分患者的临床研究进展很快。其中之一就是提高剂量的方案，包括提高PEG-IFN的用药剂量和提高RBV的用药剂量。对于部分复发(relapse)和无应答(non-responder)的患者，通过提高用药剂量可以提高SVR。其次是延长疗程。第三是小剂量维持治疗。目前IFN是CHC唯一的有效治疗，但HCV相关的LC患者，尤其是失代偿LC患者，应用标准剂量的IFN会产生严重的不良反应和后果，甚至危及患者的生命。因此，探索了小剂量维持治疗的方案，这一点反映了HCV对于IFN的治疗是相对敏感的。因为相当比例的患者，对于小剂量的IFN仍然具有一定水平的应答。无论是PEG-IFNα-2a还是PEG-IFNα-2b，都有成功的临床研究结果[7]。PEG-IFNα-2a的HALT-C和PEG-IFNα-2b的EPIC3等临床研究的结果都证实了这一观点。

　　最后是应答指导的治疗(RGT)概念的形成[8]。在分析治疗过程中影响最终SVR的因素中，发现经过PEG-IFN联合RBV治疗之后，HCV RNA低于检测低限后维持治疗的时间是一个非常重要的因素。结合达到快速病毒学应答(RVR)患者的SVR最高这一结果，临床专家推想，如果根据个体化的治疗原则，不同的患者采用不同的疗程，保持HCV RNA低于检测低限以下后再维持治疗44周，可能会取得更好的SVR，事实也得到了临床研究的证实。

　　(三)丙型肝炎特异性治疗阶段

　　无论是IFN、RBV还是两者的联合治疗方案，相对来讲都是CHC的非特异性的抗病毒治疗。因为IFN、RBV都不是CHC的特异性治疗药物。随着对HCV生活周期的研究不断深入，针对NS3丝氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂进展最快。Vertex公司的特拉普韦(Telaprevir)[8]和先灵葆雅公司的宝赛普韦(Boceprevir)[9]是进展最快的两种药物，在国外都已经进入到了Ⅲ期临床研究阶段。但是，从目前获得的临床研究资料来看，将来会有更为有效的小分子抑制剂药物的出现，而且作用的环节，也不仅仅限于NS3、NS5B、这两个靶位点上。HCV与亲环素A(cyclophilin A)之间的相互作用是其生活周期中重要的环节[11]，作用于这一环节的药物德彪-025(Debio-025)是一种没有免疫抑制作用的环孢素类药物，临床上也证实德彪-025具有显著的临床疗效。这些小分子都是针对HCV病毒的特异性治疗。随着这些小分子药物的逐步上市，CHC临床抗病毒治疗随即就进入到特异性治疗阶段，即丙型肝炎特异性靶向抗病毒治疗(specifically targeted antiviral therapy for hepatitis C，STAT-C)阶段。

　　二、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的关键问题

　　(一)慢性丙型肝炎的抗病毒治疗应更加积极

　　慢性HCV感染引起的CHC，只要诊断明确，有临床抗病毒治疗的适应证，都要进行积极的抗病毒治疗。因为不进行抗病毒治疗，部分患者会持续进展，发展为LC、HCC、LF等严重的终末期肝脏病，甚至导致临床的死亡;另一方面，经过正确及时的抗病毒治疗以后，相当比例(65%左右)的CHC患者能够取得SVR。CHC的抗病毒治疗，不仅是需要进行抗病毒治疗的，而且也能取得较好的临床疗效，甚至部分患者可以临床治愈[2]。因而CHC的抗病毒治疗应该采取更为积极的态度。

　　(二)基因分型是制定标准治疗方案的重要依据

　　对于CHC的PEG-IFN联合RBV的标准治疗方案来说，影响疗效的基线因素很多，但最为重要的影响因素还是HCV的基因分型。HCV基因分型结果是影响CHC最为重要的基线因素。根据HCV基因分型结果，确定基因1型的CHC患者的疗程为1年，RBV的用药剂量是高剂量，才能确保治疗的效果，取得满意的SVR;对于基因2、3型的CHC患者的疗程为半年，RBV的用药剂量是低剂量，就能确保治疗的效果，取得满意的SVR[5]。对每一例CHC患者来说，如果没有HCV基因分型的结果，抗病毒治疗的疗程、RBV的用药剂量的确定，都将是盲目和不负责任的。

　　(三)丙型肝炎病毒的既往感染

　　到目前为止，还没有足够的证据表明存在着HCV的携带者这一概念。这一点与HBV感染状态有着显著的差别。如果抗-HCV(+)、HCV RNA(–)，则认为属于HCV既往感染。这部分人群不应该进行抗病毒治疗，因为这部分人群体内不存在HCV的感染[12]。有部分人群抗-HCV(+)、HCV RNA(–)，但ALT水平升高，应积极寻找引起ALT水平升高的原因，不能武断认为都是HCV感染引起的，因而也不建议盲目进行抗病毒治疗。

　　(四)慢性丙型肝炎的肝损伤特点

　　慢性HCV感染一般是比较温和的，极少见到HCV感染引起急性肝衰竭(ALF)的临床病例。30%的CHC患者ALT水平可以一直维持在正常范围，40%(包括正常ALT的CHC患者)的CHC患者ALT水平始终在2倍正常值上限(ULN)以下。与HBV慢性感染者不同，在CHC患者中，不存在HCV病毒携带者，也不存在所谓的免疫耐受状态，即使ALT水平正常，只要是HCV RNA(+)，都要按照CHC进行诊断，积极进行规范的抗病毒治疗[13]。这一点非常突出。不能把HBV感染者关于免疫耐受期患者暂不予抗病毒治疗的处理原则，不加区别地套用在HCV感染者的临床处理中。

　　(五)利巴韦林联合治疗的重要性

　　在CHC标准治疗方案的形成过程中，第二个里程碑就是RBV联合治疗的方案。RBV引入到CHC抗病毒治疗中是一个重大的进步，使得CHC抗病毒治疗的SVR提高了30个百分点。无论是IFN还是PEG-IFN，如果不与RBV联合，其SVR就会大幅度下降[14]。这一点部分临床医师认识得不够，需要特别加强学习。如果因为临床医师没有充分重视这一点，疏忽了RBV的联合治疗，降低了CHC的SVR，这是不能原谅的。在CHC的抗病毒治疗中，一定要重视联合RBV的重要性。

　　(六)早期病毒学应答的预测价值

　　在CHC抗病毒治疗过程中根据HCV RNA下降的动力学特点，提出了一系列的概念，早期病毒学应答(EVR)就是指CHC患者在抗病毒治疗过程中，第12周时HCV RNA低于检测低线或者下降幅度较基线水平有2 log10或以上的下降。EVR对于CHC患者的SVR具有很好的预测价值。但是我们应该更加重视EVR的阴性预测价值。如果CHC患者在抗病毒治疗过程中不能取得EVR，那么即使完成了48周的全部疗程，获得SVR的几率就会小于3%[15]。换句话说，如果不能取得EVR，将来取得SVR的几率微乎其微，建议停止治疗，避免不必要的资源浪费，避免患者承受无谓的药物不良反应。因此，要特别强调EVR的阴性预测价值，避免不必要的治疗。

　　(七)应答指导的治疗原则

　　根据RGT的原则，根据个体化治疗的原则，对于每一个患者来说，在进行抗病毒治疗过程中，保持HCV RNA低于检测低限，再维持治疗44周，可以大幅度提高CHC的SVR。这一点应该在临床实践中受到重视并进行推广。对于基因1型患者来说，应用PEG-IFNα-2b和RBV联合治疗，只要坚持HCV RNA达到检测低限以下，在维持治疗44周，就可以大幅度提高SVR。对于延迟应答的患者来说，即治疗后16～24周HCV RNA低于检测低限的患者，SVR的比例可以从9%提高到78%[16]。

　　(八)慢性丙型肝炎特异性治疗阶段的到来

　　由于针对HCV生活周期关键环节的小分子抑制物的临床研究取得令人鼓舞的结果，CHC逐步迎来了STAT-C的时代。虽然特拉普韦和宝赛普韦Ⅲ期注册临床研究结果逐步揭晓，CHC临床治疗的疗效进一步得到了提高，但这不是CHC研究的终点。随着更多的新药研究取得进展，更多的临床治疗方案的研究进展，CHC临床抗病毒治疗的研究还会继续向前迈进。

　　参 考 文 献

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　　2 Firpi RJ, Clark V, Soldevila-Pico C, et al. The natural history of hepatitis C cirrhosis after liver transplantation. Liver Transpl,2009;15(9):1063-1071.

　　3 Dieterich DT, Rizzetto M, Manns MP. Management of chronic hepatitis C patients who have relapsed or not responded to pegylated interferon alfa plus RBVavirin. J Viral Hepat,2009;16(12):833-843.

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